Biópsia líquida como biomarcador de rejeição após transplante cardíaco

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Os níveis de DNA livre circulante derivado do doador (ddcfDNA, sigla do inglês donor-derived cell-free DNA) podem detectar a rejeição aguda ao transplante cardíaco antes da biópsia tissular, e poderiam eliminar necessidade de cerca de 80% das biópsias invasivas de tecido cardíaco realizadas atualmente para detectar a rejeição, sugerem os resultados de um estudo de validação.

“O exame seria utilizado para monitorar a possibilidade de rejeição em pacientes que realizaram transplante cardíaco”, disse ao Medscape o coautor do estudo, Dr. Sean Agbor-Enoh, Ph.D., médico e chefe do Laboratory of Applied Precision OmicsNational Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), nos Estados Unidos.

“Um resultado negativo indica que não há rejeição e, portanto, não há necessidade de biópsia. Um resultado positivo sugere rejeição, então precisaremos fazer uma biópsia para determinar o tipo de rejeição e selecionar o tratamento correto”, explicou o Dr. Sean.

Ele também observou que o exame detecta a rejeição “de semanas a meses antes de a biópsia detectar. Prevejo que esse exame será utilizado para orientar os médicos a tratarem a rejeição nos pacientes antes do que a biópsia permitiria”, comentou o Dr. Sean.

O estudo foi publicado on-line em 13 de janeiro no periódico Circulation.

Biomarcador de rejeição

Os fragmentos de DNA livre circulante derivados do doador podem ser facilmente identificados e quantificados por meio do sequenciamento e da avaliação de polimorfismo de nucleotídeo único (SNP, sigla do inglês Single Nucleotide Polymorphism). O percentual de DNA livre circulante derivado do doador (%ddcfDNA) indica a quantidade sérica de DNA livre circulante derivado do doador em comparação com a de DNA livre circulante total.

Em um trabalho prévio, pesquisadores mostraram que o percentual de DNA livre circulante derivado do doador aumentou com a rejeição do aloenxerto e diminuiu após o tratamento.

Esse estudo de validação incluiu 165 pacientes que receberam transplante cardíaco e foram acompanhados por uma mediana de 17,7 meses por biópsia endomiocárdica e avaliação dos níveis séricos de DNA livre circulante derivado do doador.

A mediana do percentual de DNA livre circulante derivado do doador foi maior logo após a cirurgia de transplante cardíaco (2,83%), caindo para 0,13% 28 dias após o transplante e voltando a aumentar em caso de rejeição aguda. O percentual de DNA livre circulante derivado do doador foi 13 vezes maior entre os pacientes com rejeição aguda em comparação com os seus pares que não sofreram rejeição ou que tiveram rejeição leve (0,38% versus 0,03%; < 0,001).

A mediana do percentual de DNA livre circulante derivado do doador foi aproximadamente duas vezes maior para rejeição celular aguda grau 1 do que para rejeição de grau 0 (0,04% vs. 0,02%; P = 0,023) e cerca de nove vezes maior para rejeição celular aguda grau ≥ 2 do que para rejeição de grau 1 (0,34% vs. 0,04%; P < 0,006).

A mediana do percentual de DNA livre circulante derivado do doador também se correlacionou com a gravidade da rejeição mediada por anticorpos avaliada na histopatologia. Os níveis foram cerca de 30 vezes maiores para o grau patológico 1 de rejeição mediada por anticorpos do que para o grau 0 (0,63% vs. 0,02%; P < 0,001) e cerca de cinco vezes maiores para o grau ≥ 2 do que para o grau 1 (1,68% vs. 0,63%; P = 0,039).

A elevação no percentual de DNA livre circulante derivado do doador foi detectada 0,5 e 3,2 meses antes do diagnóstico histopatológico de rejeição celular aguda e rejeição mediada por anticorpos, respectivamente.

A área sob a curva característica de operação do receptor (AUROC, sigla do inglês Area Under the Receiver Operating Characteristics Curve) para que o percentual de DNA livre circulante derivado do doador detectasse a rejeição celular aguda e a rejeição mediada por anticorpos foi de 0,92.

Sensível, específico e confiável

O exame apresentou melhor desempenho a partir do 28º dia. Sendo realizado 28 dias após o transplante cardíaco, o uso da biópsia líquida com um limiar de DNA livre circulante derivado do doador ≥ 0,25% teve “excelente sensibilidade e especificidade para o diagnóstico de rejeição, evitando com segurança 81% de todas as biópsias do endomiocárdio como forma de vigilância”, relataram os pesquisadores.

O Dr. Sean observou que a biópsia de tecido geralmente mostra “estágios avançados de rejeição em caso de comprometimento orgânico significativo”. Essa biópsia líquida é “mais sensível, e detecta o comprometimento precocemente, quando ainda está em estágio molecular, bem antes de a biópsia mostrar sinais e bem antes de o paciente apresentar qualquer sintoma de rejeição”.

Ele também observou que a interpretação dos resultados de biópsias é muito variável. “Diante de 100 casos de rejeição, dois patologistas vão concordar que a rejeição de fato ocorreu em apenas dois terços das vezes. Em um terço das ocasiões, um patologista dirá que há rejeição e o outro dirá que não.”Em contraste, o exame de DNA livre circulante derivado do doador é “bastante confiável entre operadores e laboratórios; ou seja, se um laboratório lê um exame como positivo, um segundo laboratório provavelmente produzirá os mesmos resultados”, explicou o Dr. Sean ao Medscape.

Convidada a comentar, a Dra. Monica Colvin, cardiologista especialista em insuficiência cardíaca e transplante, Michigan Medicine/University of Michigan, nos EUA, observou que a biópsia endomiocárdica invasiva é atualmente o “padrão-ouro” para detectar a rejeição.

“Uma programação típica de biópsia inclui até 14 biópsias ao longo do primeiro ano de transplante e biópsias frequentes nos anos seguintes. Assim, um exame de sangue para rejeição poderia eliminar a necessidade de repetidas biópsias”, disse a Dra. Monica, membro do Conselho de Cardiologia Clínica na American Heart Association (AHA).

A Dra. Monica observou que, nesse estudo, o percentual de DNA livre circulante derivado do doador “teve bom desempenho, com AUROC de 0,92 e valor preditivo negativo de 99%. Diferenciou entre rejeição celular aguda e rejeição mediada por anticorpos, e detectou a lesão ao aloenxerto antes da biópsia”.

“Esses dados constroem um forte caso em favor do uso do biomarcador para avaliar a rejeição. Estudos de utilidade clínica são necessários”, disse a Dra. Monica ao Medscape.

Fonte: Newslab

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