MECANISMO DE AÇÃO QUIMIOTERÁPICO ANTIBACTERIANO

Palavras-chave: Microrganismo; Mecanismo; Quimioterápicos; antimicrobianos;

INTRODUÇÃO

Paul Erlich (1854-1915) definiu como quimioterápico, a substâncias química
(produzida por síntese laboratorial) que, introduzida no organismo do animal, age de maneira seletiva sobre o agente causador do processo infeccioso, sem causar efeito nocivo sobre o hospedeiro. Os agentes quimioterápicos são substâncias químicas utilizadas no tratamento das doenças infecciosas e neoplásicas, em concentrações que são toleradas pelo hospedeiro.

Embora os antibióticos possam ser enquadrados dentro dos quimioterápicos, ao lado das sulfonamidas, das quinolonas, dos nitrofurânicos entre outros, é tradicional a sua separação dentro da quimioterapia anti-infecciosa, principalmente porque grande número deles ainda é obtido a partir de processos de fermentação de fungos ou bactérias. Os medicamentos quimioterápicos têm como alvo as células em diferentes fases do processo de formação denominado ciclo celular.

Os quimioterápicos são medicamentos que atuam no organismo agindo contra a proliferação celular, e de um modo geral, interferem nas sínteses de DNA e RNA, respectivamente impedindo a replicação e tradução das células neoplásicas, para que estas não entrem em mitose e não se proliferem.

Já os agentes quimioterápicos antimicrobianos são compostos químicos que
matam ou inibem o crescimento de microrganismos. Podem ser produzidos por bactérias ou fungos ou podem ser totais ou parcialmente sintéticos, usados no tratamento de doenças. Atuam matando ou inibindo o desenvolvimento dos microrganismos, em concentrações baixas o suficiente para evitar efeitos danosos ao paciente.

Os antimicrobianos são drogas que têm a capacidade de inibir o crescimento de microrganismos, indicadas, apenas para o tratamento de infecções microbianas sensíveis. Um antimicrobiano ou antimicrobiótico é uma substância que mata (microbicida) ou inibe o desenvolvimento (microbiostáticos) de micro-organismos, como bactérias, fungos, vírus ou protozoários.

Seu mecanismo de ação é utilizado no tratamento do câncer e afetam tanto as células normais como as neoplásicas, porém eles acarretam maior dano às células malignas do que às dos tecidos normais, devido às diferenças quantitativas entre os processos metabólicos dessas duas populações celulares. Os citotóxicos não são letais às células neoplásicas de modo seletivo. As diferenças existentes entre o crescimento das células normais e as pequenas diferenças bioquímicas verificadas entre elas provavelmente se combinam para produzir seus efeitos específicos.

O mecanismo de ação dos antimicrobianos ß-lactâmicos resulta em parte da
sua habilidade de interferir com a síntese do peptideoglicano responsável pela integridade da parede bacteriana.

METODOLOGIA

Este é um estudo exploratório do tipo revisão de literatura, que tem como
objetivo abordar o impacto da senescência sobre a farmacologia do idoso. A busca de estudos realizou-se nas bases de dados NCBI/PubMed (National Center for Biotechnology Information), SciELO (Scientific Eletronic Lirary Online ) e Lilacs – Bireme (Literatura Latino-Americana e do Caribe em Ciências da Saúde ) com os seguintes descritores: “Farmacology”, “Polypharmacy”, “Potentially Inappropriate Medications”, “Drug-related Adverse Reactions”, “Placebo and nocebo effects”, “elderly” e “aging” e seus respectivos correspondentes em português/espanhol. O presente estudo limitou-se apenas ao tipo de acesso às publicações, sendo selecionados os estudos considerados de livre acesso nas bases de dados citadas anteriormente. A partir disso, somente os artigos com resumo/abstract que contemplasse o assunto a ser estudado foram utilizados nesta pesquisa.

RESULTADOS E DISCUSSÃO

As Penicilinas:

A Penicilina G foi o primeiro antibiótico a ser utilizada na medicina em 1928 na Primeira Guerra Mundial, após a descoberta a Penicilina era utilizada para diminuir o número de doenças causas por varias infecções na época. É um antibiótico que e administrado por vias intramusculares ou via oral, e serve para combater a infecção bacteriana tais como sífilis ou amigdalite bacteriana, as penicilinas são classificadas por quatro grupos conforme Araújo (2013):

(1) Grupo 1: Penicilinas sensíveis são causadas por bactérias sensíveis, medicamento carbenicilina.
(2) Grupo 2: Penicilinas que resistem as bactérias resistentes, medicamento meticilina
(3) Grupo 3: Penicilinas de espectro aumentado. Ex.: são antibióticos que atingem grandes numero de microorganismos nas doses terapêuticas. Medicamento Amoxicilona.
(4) Grupo 4: Penicilinas antipseudomonas. Ex.: tratamento de pneumonia, medicamento Ticarcilina.

A parede celular bacteriana consiste em uma barreira osmótica que retém os nutrientes necessários para a bactéria e mantém o formato característico da célula, além de ser um sítio receptor para proteínas e outras moléculas. Ela é composta por peptideoglicano que é um polímero constituído por N-acetil-glicosamina (NAG), ácido N-acetilmurâmico (NAM) e uma cadeia peptídica. A penicilina penetra na bactéria quando esta multiplicando, inibindo a síntese da parede celular bacteriana, levando a lise destruição da bactéria.

As bactérias podem ser classificadas como sensíveis ou resistentes aos antimicrobianos de inibição da duplicação do cromossomo bacteriano, que impede a reprodução do microrganismo ou da transcrição do DNA em RNA mensageiro ou fonte de informação para a síntese proteica, como por exemplo, as quinolonas norfloxacino, ciprofloxacno.

Há antibióticos que imitam substâncias usadas pela célula bacteriana
(metabólitos) e se ligam a enzimas, inibindo-as, como as Trimetoprinas e sulfas inibem a produção de ácido fólico, essencial ao crescimento bacteriano; o ser humano não produz ácido fólico, e o obtém da alimentação.

Outro mecanismo de ação dos antibióticos consiste na modificação da permeabilidade da membrana plasmática da bactéria, fazendo com que metabólitos importantes sejam perdidos através dela. Esse é o mecanismo da Polimixina B, Daptomicina. Além disso podem inibir a síntese de proteínas bacterianas sem afetar as proteínas do hospedeiro, visto que existe uma diferença estrutural entre os ribossomos de bactérias e os de humanos, esses medicamentos não afetam a produção proteica humana, como por exemplo o Cloranfenicol, eritromicina, azitromicina, neomicina,
tetraciclina, gentamicina.

Cefalospirinas:

É um antibiótico beta-lactâmico relacionada com a penicilina, as duas tem o
mesmo tratamento para combater as infecções bacterianas, ela e indicada para pneumonia, sinusite bacteriana, infecção de trato urinário que esta localizada na bexiga e o uso desse medicamento e via oral (BOLLELA, 2013).

Cefalospirinas interferem na síntese da parede celular bacteriana, algumas
bactérias são resistentes por causa da cápsula (membrana externa adicional de caráter lipídico), com isso o gene da proteína beta-lactâmase, exercem ação antimicrobiana ao se ligarem e inativarem uma enzima chamada proteína ligadora de penicilina (PBP penicillinbindingprotein), este processo impede a síntese da parede celular e provoca a lise osmótica da bactéria, pois provoca a morte da célula.

Tetraciclinas:

A descoberta da primeira classe de tetraciclinas foi em 1945 por Benjamim
Duggar. As tetraciclinas são de uma classe de antibióticos ativos contra bactérias gram-positivas e gram-negativas e outros microorganismos. São bacteriostáticos, impedem que as bactérias realizem a síntese de proteína. Podem ser classificadas em: (1) primeira geração: Clortetraciclina, Oxitetraciclina, Tetraciclina; (2) Segunda geração: Doxiciclina, Minociclina; e (3) Terceira geração: Tegiciclina.

A doxiciclina, tetraciclina de segunda geração, tem sido avaliada na
quimioterapia do câncer, pois é capaz de induzir apoptose diretamente ou combinada com agentes antitumorais conhecidos, como a cisplatina Ausência de nefrotoxidade. O principal modo de ação das tetraciclinas é pela inibição da síntese de proteína, o fármaco atua especificamente impedindo a ligação do aminoacil – RNA de transferência (RNA) ao sítio A (sítio aceptor) na subunidade 50s do ribossomo.

Cloranfenicol:

É um antibiótico que foi inicialmente obtido por síntese química por
Burkholden em 1947, produzido em cultura de Streptomyces venezuelae. O
cloranfenicol pode atuar como bacteriostático ou bactericida. É o antibiótico de primeira escolha para o tratamento da febre tifoide. O mecanismo de ação baseia-se no bloqueio da formação das ligações peptídicas ao se ligar à subunidade 50s do ribossomo impedindo a associação da peptidil transferase ao substrato aminoácido

Macrolídicos:

Macrolídicos foram descobertos em 1952, por McGuire, em cultura de Streptomyces erythreus, no solo das Filipinas. Um dos representantes mais populares desta classe é a Eritromicina, mas outros macrolíticos foram introduzidos na terapêutica como a Azitromicina, Claritromicina, Diritromicina e Roxitromicina.

A Azitromicina é um semi-sintético da eritromicina, sendo menos ativa que
esta contra estafilococos e estreptococos. É ativa contra o complexo Mycobacterium avium, em c – infecções com AIDS, contra C. trachomatis é a única que pode curar, em dose única, uretrite e cervicite.

A Claritomicina é mais estável em meio ácido por possuir grupo metoxila em vez de hidroxila no carbono envolvido na degradação nesse meio. Sua administração é via oral, penetra mais facilmente nas membranas externas de gram-positivos. Apresenta alta atividade contra Helicobacter pylori, e também sobre Toxoplasma sp.

Diritromicina é mais hidrofílica, apresenta melhor penetração tecidual.
Permitindo tratamento em dose única. Roxitromicina é semi-sintético, apresenta propriedades semelhantes a Eritromicina, diferenciando-se por sua meia vida prolongada. Podem ser bacteriostáticos ou bactericidas, dependendo da dose empregada.

Os Macrolídicos agem impedindo que o complexo t-RNA-aminoácido seja
formado, não havendo aminoácido disponível para o m-RNA possa sintetizar os poliptídeos. Ao contrário do Cloranfenicol, os Macrolídicos não inibem a síntese de proteínas pelas mitocôndrias, Sugerindo que a membrana mitocondrial não é permeável á eritromicina.

Sulfas:

As sulfas são bacteriostáticos, e sua atividade farmacodinâmica e para estudar os efeitos que a droga pode causar no organismo,isso se deve ao fato de serem semelhantes estruturais do acido p-aminobenzoico (PABA),sendo este um dos componentes do acido fólico. Quando à inibição competitiva,as sulfas não permite a integração do acido p-aminobenzoico, durante a biossintese do acido diidropteroico, funcionando dessa forma como antimetabolito.

A colocação clínica desse antimetabolito e estabelecido em toxicidade seletiva, ou seja quando alterada a toxicidade para a bactéria, e pequena a toxicidade para o homem e isso acontece justamente pelas diferenças bioquímicas entre as células que à em ambos. Um exemplo é que tanto as bactérias como o homem necessitam do acido fólico para o crescimento essencial, porém quando o ser humano recebe ela por meio de alimentação as bactérias tem que sintetizar, pois no pH fisiológico esse acido é encontrado na forma ionizada,portanto não pode ultrapassar a parede bacteriana por um transporte passivo, só conseguindo fazê-lo por meio de transporte ativo, E as bactérias com exceção do Streptococcus faecalis, não o possuam.

Quinolonas:

As Fluoquinolonas tem ação bactericida que diminui a síntese do DNA
bacteriano, causando assim a morte da bactéria. Ela age inibindo a atividade das subunidades “A” DNA-girase ou topoisomerase 2. O objetivo bioquímico de ação destes fármacos e a inibição das enzimas de DNA-girase. Quando acontece a inibição das enzimas as bordas da molecula de DNA ficam livres, causando assim uma síntese errada de RNA mensageiro e proteinas, acabando na morte da bactéria.

Aminoglicosídios:

São derivados por carboidratos hidrofílicos, policatiônicos, contendo amina e podem ser derivados de actinomicetos do solo e na maioria são também de produtos naturais. Os principais aminoglicosidios clínicos: amicacina (Amikin), a gentamicina (Garamycin), a canamicina (kantrex), a netilmicina (Netromycin), a neomicina (Mycifradin), a estreptomicina e tobramicina (Nebcin).

Os antimicrobianos aminoglicosidios desenvolvem dois efeitos: o primeiro
efeito dos aminoglicosidios com carga positiva vai ligar no sitio da carga negativa na membrana bacteriana externa e assim fazendo com que haja uma desordem na membrana, fazendo assim, uma ação rápida bactericida na membrana externa da bactéria, isso depende da concentração do aminoglicosidio. O segundo efeito os aminoglicosidios vai se ligar em vários subunidade 30S do ribossomo bacteriano, em que vai impedir o processo de replicação por meio da síntese de proteína e fazendo o erro na tradução do RNA-mensageiro em peptídios.

Os aminoglicosidios pode se ligar também com a subunidade 50S dos ribossomos bacterianos sendo que essa ligação não esteja bem estabelecida. Essa ligação exerce um efeito pós-antibiótico, em que, vai inibir o recrescimento das bactérias, mesmo após a remoção do antibiótico. É provável que a ruptura dos ribossomos seja responsável por essa atividade pós-antibiótico.

O quadro acima mostra o tempo que o fármaco leva para atuar no sitio
desejado e duração no sangue levando em conta a sua dose terapêutica e a sua toxidade para cada micrograma de sangue analisado.

Vancomicina:

A vancomicina inibe a síntese e o acoplamento dos polímeros de
peptidioglicano da parede celular das bactérias porque forma um complexo com o precursor 0-alanil-D-alanina. Esse precursor se encmxa num “bolso” da molécula da vancomicina, evitando, desse modo, sua ligação ao terminal do peptidioglicano, que é o alvo das enzimas transglicolase e transpeptidase.

Além disso, a vancomicina pode alterar não só a síntese de RNA como também a permeabilidade da membrana citoplasmática da bactéria. Esses múltiplos mecanismos de ação da vancomicina talvez tenham contribuído para a baixa frequência de desenvolvimento de resistência a esse antibiótico, até recentemente.

A vancomicina, por ligar-se rápida e firmemente às bactérias, exerce um efeito bactericida sem peóodo de latência, mas só age em microorganismos que se encontram em fase de multiplicação. A vancomicina continua a exercer sua atividade antibacteriana mesmo após a queda da concentração abaixo dos níveis inibitórios, com um efeito pós-antibiótico de cerca de 2 horas.

Clindamicina:

A Clindamicina é um antibiótico pertencente ao grupo farmacológico da
Lincosamidas, que inibem a síntese de proteínas. A Clindamicina liga-se à subunidade 50S do ribossomo, bloqueando a formação de ligações peptídicas ao interferir no sítio A ou P do ribossomo. Este antibiótico é portanto, bacteriostático.

Agentes Alquilantes:

Os agentes alquilantes atuam formando ligações covalentes no DNA de forma que impediram sua replicação os agentes alquilantes são capazes de substituir na molécula exposta um radical alquil que se ligara ao DNA impedindo a segregação dos dois filamentos de DNA assim bloqueando a replicação neoplásica, como por exemplo a dacarbizina (DACARB), um alquilante inicialmente desenvolvido para ser um antimetabólito de purina, porém sua atividade antitumoral não é levada a via de inibição da biossíntese de purinas.

A ativação metabólica é essencial para a atividade antitumoral. A ligando-se
aos grupos sulfidrila das proteínas ela inibe a síntese do DNA e RNA um agente não específico de fase do ciclo celular.

Agentes Antimetábolicos:

O mecanismo de ação dos agentes antemetábolicos é baseado na Interferência do DNA e do RNA substituindo as fitas de construção normais de RNA e DNA. Esses agentes provocam erros às células durante a fase em que os cromossomos da célula são copiados.

O Metotrexato (mtx) atua pela inibição da enzima Diidrofolato (DHFR) que
faz armazenamento intracelular de folato na sua forma reduzida tetraidrofolto a manutenção dessa intocada via é necessária para a biossíntese de nucleotídeos timidínicos e purínicos.

Outra ação dos antemetábolitos é feita pela transformação em formas poliglutamadas que inibem potencialmente muitas enzimas que dependem de folato como a DhFR, timidilato. Assim ele é um antifolato inibitório de DHFR redutase.

Antibióticos Antitumorais:

Os antibióticos antitumorais alteram o DNA dentro das células cancerígenas, para evitar que as mesmas cresçam e se multipliquem pelo corpo. Como as Antraciclinas que são antibióticos antitumorais que irá interferir nas enzimas envolvidas na cópia do DNA durante o ciclo celular.

(Esses medicamentos possuem anéis insaturados que vão permitir a
incorporação de elétrons e a produção de radicais livres reativos, podendo se associar a alquilação (mitomicina C), inibição enzimática (actinomicina D) ou inibição do DNA por intercalação).

A Daunomicina HCL, (adriamicina) age intercalando entre os pares de bases da dupla hélice no DNA interferindo na sua síntese. Assim ocorrendo a inibição das enzimas topoisomerase I e a II. (Todo o percurso tem mostrado que é rápida a penetração celular, logo a síntese de ácido nucleico e indução de mutagênese também serão mais rápidas, ela ainda atua em células da fase S com o intuito de fagocitar as células tumorais).

Inibidores das Topoisomerases:

As topoisomerases são enzimas intracelulares que regulam e alteram o estado topológico do DNA. Então torna-se possível que o DNA seja “empacotado” mais ainda assim seja possível seu uso nas ações celulares.

As topoisomerases I são basicamente análogos das campototecinas e fazem
inibições da síntese do DNA, é uma enzima encontrada em alta concentração em algumas células malignas, tais como as de adenocarcinoma de cólon e de LNH. A presença de níveis aumentados de topoisomerase I torna essas células mais sensíveis à ação do irinotecano.

O Irinotecano é um derivado semissintético da camptotecina, um alcaloide
extraído de vegetais como a Camptotheca acuminata é um pró-fármaco convertido pelo plasma, pela mucosa intestinal e pelas enzimas hepáticas em um metabólito ativo (SN-38), ocasiona danos irreversíveis ao DNA e RNA, além de apoptose as células acometidas pela doença.

As Topoisomerases II consistem em duas cadeias de DNA alvo, facilmente as
topoisomerases de tipo II substituem a de tipo I pelo fato dela ser mais resistente. A simultaneidade para gerenciar emaranhados e super bobinas do DNA usando a hidrólise de ATP, ao contrário do tipo I. Nesse processo, essas enzimas alteram o número de ligação do DNA. A topoisomerase tipo II é responsável por cortar ambas as cadeias da hélice do DNA circular em ± 2 assim promovendo o desembaraço cromossômico.

O fármaco Etoposídeo é um derivado semissintético da podofilotoxina que
quebra da alça dupla do DNA, para que haja interação com a enzima DNA
topoisomerase II ou à formação de radicais livres. Ao contrário da podofilotoxina, o etoposídeo não interfere no conjunto microtubular. O etoposídeo corta o ciclo celular na metáfase. Se tornando específico de fase do ciclo celular (fases S terminal e G-2 inicial).

Inibidores Mióticos:

Os inibidores mitóticos são compostos derivados de produtos naturais, como plantas. Eles agem impedindo as células de se dividirem para formar novas células, mas pode danificar as células em todas as fases do ciclo celular, assim impedindo que as enzimas produzam as proteínas necessárias para a reprodução celular.

À exemplo, o fármaco Docetaxel promove a agregação das tubulinas na
formação e estabilização dos microtúbulos, inibindo sua despolimerização e portanto eles não funcionaram, acarretando num bloqueio da divisão celular na metáfase. Docetaxel é um agente radiossensibilizante. E também específico a fase do ciclo celular (fase M).

Corticosteroides:

Os corticosteroides (ou simplesmente esteroides) em natura são hormônios sintetizados pelas glândulas suprarrenais, úteis no tratamento de muitos tipos de câncer, bem como de outras doenças. Por serem usados como parte do tratamento do câncer é considerados medicamentos quimioterápicos.

Quando manipulados em laboratório os corticosteróides são drogas sintéticas que se assemelham cortisol, um hormônio que as glândulas adrenais produzem naturalmente. Eles são muitas vezes chamados pelo termo encurtado “esteróides”. Os corticosteroides incluem a Dexametasona, glicocorticoide sintético com efeitos anti-inflamatórios potentes, cerca de mais ou menos 30 vezes mais potente que a hidrocortisona.

A Dexametasona possui qualidades imunossupressora, antitumoral, antiemética e discreta atividade mineralocorticoide a ação anti-inflamatória se forma após suprimir a migração de neutrófilos, e suprimir a produção de mediadores inflamatórios assim contendo o aumento da permeabilidade capilar. O mecanismo da atividade antiemética da dexametasona é desconhecido.

Rimpacina:

A Rifampicina (RMP), um composto semi-sintético produzido a partir da
Rifamicina B, que é obtida a comercialmente pela fermentação a partir do Streptomyces mediterranei. Trata-se de uma molécula lipossolúvel, bactericida para microrganismo tanto intracelulares como extracelulares.

A RMP liga-se fortemente a subunidade β da RNA-Polimerase DNA dependente bacteriana, resultando em supressão do início da formação da cadeia na síntese de RNA.

CONSIDERAÇÕES FINAIS

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